No mesmo ano, Santoro fez um de seus papéis mais marcantes da carreira no filme "Carandiru", quando interpretou um travesti.

Três anos mais tarde, interpretou Xerxes em "300", ao lado de Gerard Butler. Em 2014, participou da continuação do épico, "300: A Ascensão do Império".

Em 2008, deu vida ao jovem Bruno Silva no filme "Cinturão Vermelho". Ainda naquele ano, viveu o político Raul Castro no filme "Che: O Argentino". Em 2011, interpretou Oriol no filme "Segredos da Paixão", obra argentina-hispano-americana.

Em 2015, interpretou Laurence no filme "Os 33", obra chileno-americana sobre o desastre numa mina, que deixou 33 trabalhadores durante 69 dias no subterrâneo, aguardando por socorro.

Também em 2015, Santoro encarnou o vigarista Garriga no filme "Golpe Duplo", com Will Smith e Margot Robbie.

Em 2016, o ator brasileiro deu vida a Jesus Cristo no filme "Ben-Hur", refilmagem do clássico de 1959.

Ele também esteve na série da HBO "Westworld" (2016-2022), na qual interpretou o personagem Hector Scaton. Contracenou com atores de peso como Evan Rachel Wood, Ed Harris e Jeffrey Wright.

Como dublador, Santoro também participou de vários filmes, como "O Pequeno Stuart Little" 1 e 2, nos anos de 1999 e 2002.

Na vida pessoal, Santoro é casado desde 2016 com a atriz Mel Fronckowiak. Em maio de 2017, eles tiveram uma filha, Nina.

No fim de 2023, Santoro marcou presença no evento de lançamento da série ?Betinho ? No Fio da Navalha?, da Globoplay, e aproveitou para comentar sobre a possibilidade de voltar a atuar em novelas ? sua última participação foi em ?Velho Chico?, de 2016.

?Hoje em dia não faz sentido na minha vida. Eu já fiz participações em novelas, em série e em formatos menores. Estou sempre avaliando e vendo. Tudo depende do que vai, da oportunidade, do projeto?.

Em outro momento da entrevista, Santoro falou sobre a polêmica do pagamento referente aos direitos de imagens dos atores, tema que foi pauta das reinvindicações durante a greve dos atores de Hollywood em 2023.

?Agora chegou a vez de o Brasil [discutir isso]. Estou querendo ver o que vai acontecer. Nos Estados Unidos tivemos seis meses de greve, uma discussão importante e necessária, que precisa chegar até aqui. Acompanho com curiosidade a fim de saber os próximos passos?, cobrou Santoro.

A fala do ator veio no exato momento em que um de seus papéis estava sendo reprisado na novela ?Mulheres Apaixonadas?, na sessão ?Vale a Pena Ver de Novo?.