Mas foi em 2007, com sua interpretação de Robert Ford em "O Assassinato de Jesse James pelo Covarde Robert Ford", que Casey Affleck alcançou grande destaque e se consolidou como um nome respeitado em Hollywood.

Sua performance neste filme é considerada uma das melhores de sua carreira. O filme recebeu aclamação da crítica e rendeu a Affleck indicações ao Oscar, Globo de Ouro, SAG Awards e BAFTA na categoria de Melhor Ator Coadjuvante em 2008.

Outro filme marcante na carreira de Casey Affleck foi "Medo da Verdade" (2007), dirigido por seu irmão Ben Affleck, no qual interpretou o detetive Patrick Kenzie.

Casey Affleck também se dedicou à direção. Seu primeiro trabalho como diretor foi o documentário "Eu Ainda Estou Aqui" (2010), que acompanhou seu amigo Joaquin Phoenix durante um período em que este anunciou sua aposentadoria da atuação para seguir carreira como rapper.

As duas mulheres entraram com processos, que foram resolvidos por acordos extrajudiciais sem valores divulgados. As denúncias incluíam constrangimentos, assédios constantes e comportamentos inapropriados por parte de Affleck e outros membros da equipe.

Em 2019, em entrevista, Casey Affleck declarou: "Rolaram algumas festas porque esse era o conteúdo desse documentário, então gravávamos tudo. Era confuso para todos e foi, deliberadamente, minha responsabilidade. Eu acho que é uma lição que eu tive que aprender e ser humilde sobre, pois eu era o produtor. Então, tecnicamente o chefe."

Essas acusações contra Casey Affleck voltaram à tona em 2017, quando ele foi indicado e ganhou o Oscar de Melhor Ator por "Manchester à Beira-Mar".

Casey Affleck é presença constante no cinema e continua atuando em diversos filmes, incluindo o premiado e aclamado "Oppenheimer" (2023), dirigido por Christopher Nolan.

Casey Affleck foi casado com a atriz Summer Phoenix, irmã de Joaquin Phoenix, com quem teve dois filhos: Indiana August, nascido em maio de 2004, e Atticus, em novembro de 2007. O casal oficializou o casamento em junho de 2006, mas se divorciou em 2016.

Desde janeiro de 2021, Casey Affleck está em um relacionamento com a atriz Caylee Cowan.