Outro marco na carreira surgiu com ?O Silêncio dos Inocentes? em 1991, no qual interpretou a agente do FBI Clarice Starling, que investiga o serial killer ?Buffalo Bill? com a ajuda do médico Hannibal Lecter. Esse filme conquistou os ?Big Five? no Oscar: Melhor Filme, Diretor, Ator, Atriz e Roteiro Adaptado