Brizola nasceu no povoado de Cruzinha, em Passo Fundo, no Rio Grande do Sul. Em 1939, formou-se técnico rural e, no ano seguinte, iniciou sua trajetória no serviço público ao ser nomeado funcionário do Departamento de Parques e Jardins da Prefeitura de Porto Alegre. 

Em 1949, formou-se em engenharia civil na Universidade Federal do Rio Grande do Sul. Nessa mesma década, deu seus primeiros passos na vida política, filiando-se ao Partido Trabalhista Brasileiro (PTB) em agosto de 1945. 

Em janeiro de 1947, elegeu-se deputado estadual pela legenda, iniciando uma carreira que o colocaria entre os nomes centrais da política brasileira do século 20.

Em março de 1950, Brizola casou-se com Neusa Goulart, irmã de João Goulart, então deputado estadual, com quem teve três filhos: José Vicente, Neusinha e João Otávio. Reeleito deputado estadual no mesmo ano, exerceu o mandato por pouco tempo, pois em 1952 foi nomeado secretário estadual de Obras do Rio Grande do Sul.

Dois anos depois, foi eleito deputado federal e, em 1955, venceu a eleição para prefeito de Porto Alegre. Sua gestão na capital gaúcha projetou seu nome para além das fronteiras do estado e o credenciou à disputa do governo do Rio Grande do Sul, vencida em outubro de 1958. 

Brizola ganhou projeção nacional em 1961, durante a crise política desencadeada pela renúncia do presidente Jânio Quadros e a tentativa dos ministros militares de impedir a posse do vice-presidente João Goulart, seu cunhado. 

À frente da chamada Cadeia da Legalidade, organizada a partir da ocupação de emissoras de rádio em Porto Alegre, mobilizou a população em defesa da ordem constitucional. O impasse foi solucionado com a adoção do parlamentarismo, permitindo a posse de Goulart em setembro daquele ano. 

No ano seguinte, Brizola foi eleito deputado federal pelo antigo estado da Guanabara, com votação recorde, e deixou o governo gaúcho em janeiro de 1963 para assumir o mandato na Câmara dos Deputados.

A crise política no Brasil se aprofundou em 1964, culminando no comício de 13 de março, no Rio de Janeiro, onde Brizola discursou de forma contundente. Poucos dias depois, a movimentação de tropas marcou o início do golpe militar. João Goulart deixou o país e seguiu para o exílio, enquanto Brizola tentou articular resistência no Rio Grande do Sul, permanecendo no interior do estado até maio. 

Em abril, teve seus direitos políticos cassados pelo Ato Institucional nº 1 e, pouco depois, se exilou no Uruguai. Permaneceu no país vizinho por mais de uma década, até ser expulso em 1977 pela ditadura local.

Fixou-se então em Lisboa, capital de Portugal, e, em 1979, com a abertura política em curso no Brasil, passou a articular o retorno do trabalhismo à cena política nacional.

Após a anistia, Brizola voltou ao país e estabeleceu residência no Rio de Janeiro. Com a extinção do bipartidarismo, assumiu a presidência do novo PTB, mas a disputa judicial pela legenda resultou na fundação do Partido Democrático Trabalhista, o PDT, em 1980, sob sua liderança.

Sua gestão ficou marcada, sobretudo, pela implantação dos Centros Integrados de Educação Pública, escolas de tempo integral de autoria do antropólogo Darcy Ribeiro, e pela construção do Sambódromo, ambos projetos assinados pelo arquiteto Oscar Niemeyer. 

Em 1984, Brizola teve papel de destaque na campanha das Diretas Já, promovendo um comício que reuniu cerca de um milhão de pessoas no Rio de Janeiro. Após a derrota da emenda, apoiou a candidatura de Tancredo Neves no Colégio Eleitoral, que selou o fim da ditadura militar. 

Em 1989, disputou a presidência da República pelo PDT, ficando em terceiro lugar no primeiro turno e transferindo seu apoio a Lula no segundo contra Fernando Collor, que acabaria eleito.

Em 1990, foi eleito para um segundo mandato no governo do Rio de Janeiro. Quatro anos depois, deixou o governo estadual para disputar novamente a presidência, mas terminou a eleição em quinto lugar. Em 1998, integrou como vice a chapa encabeçada por Lula, derrotada por Fernando Henrique Cardoso. 

No ano 2000, tentou sem sucesso a prefeitura do Rio de Janeiro. Leonel Brizola morreu em 21 de junho de 2004, aos 82 anos, vítima de um infarto decorrente de complicações infecciosas.