Dois anos depois, ele morreu e Greta conseguiu um emprego como vendedora em uma loja de departamentos sueca. Para ajudar a promover a linha de roupas masculinas, Greta estrelou um comercial, e seu talento chamou a atenção, e, assim, ela conseguiu seu primeiro papel em um filme, em 1922. Logo depois, Greta ganhou uma bolsa de estudos no prestigiado Teatro Dramático Real, a principal escola da Suécia para aspirantes a atores.

No restante da década de 1920, Garbo atuou em dramas românticos populares como ?A Mulher Divina?, ?Mulher de Brio", ?A Dama Misteriosa? e "O Beijo". Ela também contracenou várias vezes com John Gilbert, com quem teve um relacionamento amoroso fora das telas e cujo relacionamento chamava a atenção do público e da imprensa.

Com o surgimento do cinema falado, a MGM tinha dúvidas se o forte apelo de Garbo fosse continuar, devido ao seu sotaque e rouquidão, mas decidiu arriscar e, em 1930, Garbo estreou no cinema falado com "Anna Christie". O estúdio promoveu o filme com o famoso slogan ?Garbo fala!?, e suas primeiras palavras em cena foram ?Me dê um uísque?. No mesmo ano, ela também estrelou "Romance". Por ambas as atuações, Garbo recebeu indicações ao Oscar de Melhor Atriz.

Outras atuações notáveis de sua carreira foram nos filmes "Rainha Cristina", "Anna Karenina", "A Dama das Camélias", pelo qual recebeu sua terceira indicação ao Oscar, "O Romance de Madame Walewska" e "Ninotchka", pelo qual recebeu sua quarta e última indicação ao maior prêmio do cinema.

Na década de 1930, em meio às consequências da Grande Depressão nos Estados Unidos, os filmes de Greta Garbo passaram a ter retorno inferior ao de seus trabalhos anteriores. Após tentativas de se reinventar em comédias e uma nova disputa contratual com a MGM, ela decidiu se aposentar da atuação. Seu último filme foi "Duas Vezes Meu".

Longe dos holofotes, Garbo, que nunca casou, levou uma vida reservada, cercada por poucos amigos. Ela investiu em imóveis e obras de arte e acumulou uma fortuna estimada em mais de 55 milhões de dólares. Foi morar em Nova York, onde conseguia caminhar anonimamente pelas ruas, e suas raras aparições públicas eram vistas como eventos extraordinários.

No final da década de 1980, os rins de Garbo começaram a falhar, o que a fez parar de caminhar. Ela morreu em 15 de abril de 1990, em um hospital da cidade de Nova York. Após sua morte, alguns de seus pertences pessoais foram leiloados em 2012.

Em 2017, cartas escritas por ela nas décadas de 1930 e 1940, nas quais contava sobre sua solidão em Hollywood e sua insatisfação com mudanças no filme "Duas Vezes Meu", também foram colocadas à venda pela Sotheby?s.