Com o golpe militar de 1964, ele foi afastado de suas funções acadêmicas e seguiu para o exílio, passando por países como Chile e França. Nesse período, intensificou sua produção intelectual, publicando o livro "Desenvolvimento e Dependência na América Latina", com Enzo Faletto, e consolidando seu reconhecimento fora do Brasil.

Após a decretação do Ato Institucional nº5 (AI-5) pela ditadura, FHC foi aposentado compulsoriamente. No ano de 1969, liderou a criação do Cebrap (Centro Brasileiro de Análise e Planejamento), e, no mesmo período, o sociólogo atuou no Centro de Estudos Latino-Americanos da Smithsonian Institution.

Nos anos 1970, Fernando Henrique ingressou no MDB, partido que fazia oposição consentida à ditadura, e iniciou sua trajetória institucional. Foi eleito suplente de senador por São Paulo em 1978, assumindo o posto no Congresso Nacional em 1983 após o titular da cadeira, Franco Montoro, ser eleito governador do estado.

Em 1985, concorreu à prefeitura de São Paulo com apoio de Mário Covas, o então mandatário, mas acabou perdendo a eleição para o ex-presidente Jânio Quadros. A campanha ficou marcada por episódios controversos, como a fotografia em que FHC aparecia sentado na cadeira de prefeito na véspera da eleição.

Com a redemocratização, participou da fundação do PSDB, em 1988, legenda pela qual iria consolidar sua carreira política. Na década de 1990, ganhou protagonismo ao assumir o Ministério da Fazenda no governo de Itamar Franco, político que assumiu a presidência após o impeachment de Fernando Collor de Mello.

À frente da pasta, liderou a equipe responsável pela criação do Plano Real, conjunto de medidas que estabilizou a economia brasileira e controlou a hiperinflação que atingia o país havia anos. O sucesso do plano impulsionou sua candidatura à Presidência da República.

Eleito presidente em 1994 e reeleito em 1998, Fernando Henrique Cardoso governou o Brasil por dois mandatos consecutivos, entre 1995 e 2002. Seu governo foi marcado pela consolidação da estabilidade econômica, pela abertura ao mercado internacional e por um amplo programa de privatizações.

Após deixar a Presidência sem conseguir fazer o sucessor, com a derrota de José Serra para Lula, manteve-se ativo no debate público, participando de conferências, escrevendo livros e atuando em instituições acadêmicas e políticas. Tornou-se uma das vozes mais influentes do país, sendo frequentemente ouvido sobre temas ligados à democracia, economia e relações internacionais.

Fernando Henrique Cardoso foi casado por 55 anos com Ruth Cardoso, de 1953 até 2008, quando a antropóloga morreu. Dessa longa união, nasceram seus três filhos, Paulo Henrique Cardoso, Luciana Cardoso e Beatriz Cardoso.