Sua transição para Hollywood ocorreu em 2003, quando fez uma ponta em "As Panteras Detonando", ao lado de atrizes famosas na elite do cinema norte-americano, como Cameron Diaz, Drew Barrymore e Lucy Liu.

No mesmo ano, Santoro fez um de seus papéis mais marcantes da carreira no filme "Carandiru", adaptação do livro do médico Drauzio Varella e com direção de Héctor Babenco, no qual interpretou Lady Di.

Ainda em 2003, fez parte do elenco de "Simplesmente Amor". O elenco estrelado contou com nomes conhecidos, como Hugh Grant, Laura Linney, Liam Neeson e Emma Thompson.

No entanto, foi sua atuação como o rei persa Xerxes no épico "300" (2006), um retrato de forma estilizada a Batalha das Termópilas (480 a.C.), que o consolidou como um nome forte no cinema internacional.

A partir daí, Santoro emplacou papéis em "Che: O Argentino" (2008), "O Último Desafio" (2013), "300: A Ascensão do Império" (2014) e "Golpe Duplo" (2015 - foto), ao lado de Will Smith e Margot Robbie. Na TV americana, Santoro se destacou em séries como "Lost" (2004?2010), na qual interpretou Paulo, e "Westworld" (2016?2022), da HBO, no papel de Hector Escaton.

Rodrigo Santoro é casado desde 2016 com a atriz Mel Fronckowiak. Dessa união, nasceram as filhas Nina e Cora. Entre seus relacionamentos anteriores mais comentados estiveram os com a atriz Luana Piovani e a modelo Ellen Jabour.