Nascida em 6 de dezembro de 1900, em Clinton, Estados Unidos, embora mais tarde tenha alegado ter nascido em 1906. Agnes Moorehead se formou no Muskingum University e fez o mestrado em inglês e oratória na Universidade de Wisconsin. Depois disso, se mudou para Nova York, onde estudou na Academia Americana de Artes Dramáticas e atuou em montagens da Broadway e em programas de rádio. Na época, participou de milhares de programas e, por isso, foi uma das artistas mais ativas do rádio.

Em uma dessas apresentações, conheceu Orson Welles, e ingressou na companhia radiofônica dele ?The Mercury Theatre on the Air?, em 1938. Depois, quando ele levou a companhia para Hollywood, ela teve a chance de atuar em filmes. Sua estreia no cinema foi no aclamado ?Cidadão Kane? em 1941 como Mary Kane, a mãe do personagem de Welles.

Em Hollywood, Agnes interpretou poucos papéis principais em filmes e séries, mas, mesmo assim, conseguiu ser destaque e conquistou um Emmy Awards e dois Globo de Ouros, além de ter sido indicada quatro vezes ao Oscar na categoria de Melhor Atriz Coadjuvante e mais seis vezes ao Emmy.

O papel mais recordado de Agnes foi na famosa série ?A Feiticeira? como a majestosa e escandalosa Endora, mãe de Samantha, a personagem principal da série, interpretada por Elizabeth Montgomery. A sitcom de sucesso, exibida entre 1964 e 1972, acompanhava a vida de Samantha, que conseguia fazer mágicas com uma simples torcida de nariz.