Sua estreia como diretor principal aconteceu com ?O Colosso de Rodes?, um épico pseudo-histórico, em 1961. Seu segundo filme, ?Por um Punhado de Dólares?, lançado em 1964, foi o primeiro grande faroeste estilizado e violento de sua carreira. Inspirado em ?Yojimbo?, de Akira Kurosawa, Clint Eastwood estrelou a obra como um anti-herói frio e implacável.

O enorme sucesso do filme transformou Eastwood em estrela internacional e deu origem às continuações ?Por uns Dólares a Mais? e ?Três Homens em Conflito?. O último filme da trilogia, ?Três Homens em Conflito?, é considerado por muitos o melhor dos três filmes e uma obra-prima do gênero, assim como ?Era uma Vez no Oeste?, estrelado por Henry Fonda e Charles Bronson.

Esses filmes fizeram alcançaram fama no mundo inteiro. Leone, embora tenha recebido críticas negativas no início da carreira por seu trabalho, com o tempo passou a ser reconhecido pelo cuidado visual, pela composição das cenas e pela recriação histórica detalhada.

O último faroeste que dirigiu foi ?Quando Explode a Vingança?, em 1971. Já o último filme que dirigiu foi ?Era Uma Vez na América?, lançado em 1984, um drama sobre gângsteres judeus em New York City, que levou 13 anos para preparar. Leone morreu aos 60 anos, em 30 de abril de 1989, em sua casa, em Rome, devido a um ataque cardíaco. Hoje, Sergio Leone é considerado um dos diretores mais influentes da história do cinema.