Filha do jornalista Fernando Baccarin e da atriz Vera Setta, ela se mudou com a família para os Estados Unidos pela primeira vez aos sete anos de idade. Eles permaneceram no país por cerca de um ano e meio, mas retornaram ao Brasil. Depois, a família voltou aos Estados Unidos e se estabeleceu em Manhattan, Nova York.

Na cidade, Morena estudou na "New York City Lab School for Collaborative Studies", onde conheceu sua futura colega de elenco em "Homeland", a atriz Claire Danes. Mais tarde, frequentou a "Fiorello H. LaGuardia High School of Music and Art and Performing Arts" e estudou teatro na "Juilliard School".

Seu primeiro papel na televisão foi na série "Firefly", em 2002, como Inara Serra. Em 2005, reprisou a personagem no filme "Serenity". A partir daí, conquistou diversos papéis de destaque na televisão norte-americana. Participou de séries como "Stargate SG-1", "V: Visitantes", "O.C. - Um Estranho no Paraíso", "Heartland" e outras produções.

Um de seus trabalhos mais conhecidos e elogiados foi em "Homeland: Segurança Nacional", série do Showtime protagonizada por Claire Danes, na qual interpretou Jessica Brody, esposa de um ex-prisioneiro de guerra. Em 2013, recebeu uma indicação ao Emmy de Melhor Atriz Coadjuvante em Série Dramática por sua atuação.

Entre 2015 e 2019, Baccarin também se destacou como a Dra. Leslie Thompkins em "Gotham", série da Fox ambientada no universo de "Batman". A trama acompanha o detetive James Gordon em suas investigações contra o crime na cidade de Gotham. Morena participou das cinco temporadas da produção.

Em 2019, trabalhou pela primeira vez em uma produção brasileira e ainda atuou em português. Ela interpretou a psicóloga Sofía na quarta temporada de "Sessão de Terapia", série estrelada por Selton Mello. Na trama, sua personagem atua como supervisora e amiga de Theo, o protagonista da história.

No cinema, Morena participou de vários sucessos de bilheteria. Entre eles está "Deadpool", do Universo Marvel, protagonizado por Ryan Reynolds. No filme, ela interpretou Vanessa Carlysle, o grande amor de Wade Wilson. Depois, reprisou a personagem em outros filmes da franquia como "Deadpool 2" e "Deadpool e Wolverine".