O filme marcará o retorno de diversos atores à franquia, como Robert Downey Jr., o eterno Homem de Ferro, agora no papel do vilão Doutor Destino. Chris Evans também retorna como Steve Rogers, o Capitão América. O elenco ainda conta com Chris Hemsworth, Anthony Mackie, Danny Ramirez, Sebastian Stan, Paul Rudd e Tom Hiddleston.

Os atores do Quarteto Fantástico e dos Thunderbolts, as duas equipes mais recentes incorporadas ao Universo Cinematográfico da Marvel, também estão no elenco. Participam Pedro Pascal, Vanessa Kirby, Joseph Quinn e Ebon Moss-Bachrach, além de Florence Pugh, David Harbour, Wyatt Russell, Hannah John-Kamen e Lewis Pullman.

Um dos retornos mais aguardados pelos fãs, porém, é o dos atores que marcaram a trilogia "X-Men" produzida pela Fox. Patrick Stewart volta a interpretar o Professor Charles Xavier, enquanto Ian McKellen reprisa o papel de Magneto. O elenco também conta com o retorno de James Marsden como Ciclope, Kelsey Grammer como Fera, Alan Cumming como Noturno e Rebecca Romijn como Mística.

A franquia "X-Men" foi lançada em 2000, com o filme homônimo dirigido por Bryan Singer. A produção foi baseada nos quadrinhos da Marvel e distribuída pela 20th Century Fox, e foi uma das primeiras adaptações de super-heróis a ter grande sucesso comercial no cinema. O elenco original contou com Hugh Jackman como Wolverine, Patrick Stewart como o Professor Xavier e Ian McKellen como Magneto.

A trilogia teve sequência com "X2", lançado em 2003, e terminou com "X-Men: O Confronto Final", de 2006, este último dirigido por Brett Ratner após a saída de Singer do projeto. Os protagonistas incluíam ainda Halle Berry como Tempestade, Famke Janssen como Jean Grey, James Marsden como Ciclope e Anna Paquin como Vampira.

Em 2011, a franquia ganhou uma nova fase com "X-Men: Primeira Classe", que apresentou versões mais jovens dos personagens. James McAvoy assumiu o papel de Charles Xavier e Michael Fassbender interpretou Magneto, enquanto Jennifer Lawrence viveu a Mística. Depois, ainda vieram as sequências "X-Men: Dias de um Futuro Esquecido", "X-Men: Apocalipse" e "X-Men: Fênix Negra".

A franquia ainda teve spin-offs com filmes solo do Wolverine, interpretado por Hugh Jackman em "X-Men Origens: Wolverine", "Wolverine Imortal" e "Logan". Ryan Reynolds, por sua vez, deu vida ao Deadpool em três longas: "Deadpool", "Deadpool 2", de 2018, e "Deadpool e Wolverine", este último já integrado ao Universo Cinematográfico Marvel.